Общие сведения

Указанные ниже ссылки на научные публикации предназначены исключительно для информирования специалистов, а не потребителей.

На прилавках можно найти тысячи косметических препаратов, которые позицианируются как антивозрастные, но в реальности это не так. Представляем принципиально новую линию косметики, в которой используется уникальное вещество – метиленовый синий (МС) благодаря которому проявляется антивозрастное действие крема и не только замедляется скорость старения кожи, но обращаются признаки старения вспять.

Протеомное картирование групп генов отражающих биологический возраст кожи и уровень конечных продуктов гликирования (КПГ) до и после применения активных компонентов, которые являются “ядром” косметической композиции, а также гистологическое исследование фибробластов показывает, что после применения от 4-х недель до 6 месяцев происходит реверсивный сдвиг показателей биологического возраста (омоложение) кожи.

Кроме того отмечено достоверное увеличение толщины дермы за счет увеличения синтеза коллагена и количественного увеличения фибробластов.

Базовая научная публикация, где подробно описаны механизмы действия метиленового синего на кожу: (www.nature.com/articles/s41598-017-02419-3)

В апреле 2019 года вышла статья, которая дополнительно проливает свет на процессы, происходящие в дерме, в данном случае ученые обратили внимание на коллаген.

Все знают, что верхний слой эпидермиса постоянно отшелушивается и заменяется из самовосстанавливающегося пула стволовых клеток, который находится в нижнем  (базальном) слое. Эти стволовые клетки имеют «корни», которыми крепятся к базальной мембране соединяющей  эпидермис и дерму. Это нужно для поддержания «стволового» состояния клетки – ее способности размножаться и дифференцироваться в другой тип клетки. И, вот теперь самое главное – на протяжении большей части времени стволовые клетки в эпидермисе делятся горизонтально, клонируя себя и добавляясь в пул обновления. Однако иногда они делятся вертикально, и новая клетка начинает созревать во взрослую клетку кожи, которая постепенно выталкивается вверх через слои эпидермиса.

Этот тип клеточного обмена – замена старых клеток в верхней части эпидермиса более молодыми клетками снизу – объясняет, как заживают порезы и как кожа остается молодой на вид. Однако с возрастом пул стволовых клеток истощается и клеточный оборот замедляется, в результате чего люди остаются с тонкой, хрупкой кожей.

Стволовые клетки, которые делятся вертикально, делают это из-за повреждения вследствие старения и обычного процесса оборота клеток, а также воздействия ультрафиолетового света или внешних стрессирующих факторов (загрязнение, истерание). И не только новая взрослая клетка начинает свое путешествие через эпидермис – исходная стволовая клетка также отталкивается от базального слоя, что приводит к ее созреванию. Это связано с тем, что корни поврежденной клетки ослабевают, поэтому не могут больше успешно крепиться к базальной мембране. Исследователи описывают этот шаг как некое соревнование, когда соседние здоровые стволовые клетки объединяются и «выгоняют» слабые стволовые клетки.

Поначалу это идет на пользу, избавляя кожу от неисправных, мутирующих клеток. Но, наступает момент, когда много стволовых клеток становятся поврежденными и начинают превосходить количественно здоровые клетки. Когда это происходит, кожа больше не может эффективно омолаживаться или реагировать на травмы.  Конкуренция стволовых клеток среди эпидермальных стволовых клеток поддерживает молодость кожи, но снижение конкуренции заканчивается ее старением.

Основой в этом процессе является коллаген-17, особый тип белка коллагена, который имеет важное значение для укоренения стволовых клеток в базальной мембране. Когда стволовые клетки повреждаются, они теряют драгоценное количество коллагена-17. Чем больше белка они теряют, тем слабее их связь с базальной мембраной, пока в конечном итоге их не вытесняют соседние здоровые клетки.

Хорошая новость заключается в том, что может быть способ повысить или сохранить уровень коллагена-17 в стволовых клетках, предотвращая этот процесс старения кожи (www.nature.com/articles/s41586-019-1085-7)

Рассмотрим процессы старения кожи.

Кожа состоит из 3 слоев: эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки.

Толщина эпидермиса около 0,3 миллиметра, он подразделяется на роговой слой (stratum corneum), блестящий слой (stratum lucidum), который имеется только на самых толстых участках эпидермиса, зернистый слой (stratum granulosum), шиповатый слой (stratum spinosum) и базальный слой (stratum basale), – место нахождения меланоцитов.

Меланоциты синтезируют меланин, который транспортируется к кератиноцитам и обеспечивает защиту от УФО (ультрафиолетового изулучения).

Дерма – главная живая ткань кожи, состоит из фибробластов и межклеточного матрикса, в котором находятся потовые железы, волосяные фолликулы, капилляры, мышцы, нервные окончания.

Структурная целостность дермы обеспечивается волокнами коллагена I типа. Регуляция его синтеза обеспечивается балансом стимулятора цитокина TGFb и ингибирующим действием фактора АР-1. Деградация коллагена осуществляется матриксными металлопротеиназами (ММР). Клетки эпидермиса (кроме рогового слоя) и фибробласты имеют митохондрии, выполняющие различные функции в жизнедеятельности кожи и ее старении (www.doi.org/10.3390/biology8020029)

Главные признаки старения

  • снижается способность ранозаживления;
  • усиливается обезвоживание (потеря влаги);
  • увеличивается чувствительность (раздражительность);
  • увеличивается восприимчивость к раздражению и воспалению;
  • усиливается фотостарение (восприимчивость к УФО);
  • истончение кожи до состояния: “пергамент”;

Наибольшим изменениям в ходе старение подвержен дермальный слой, который истончается. За гомеостаз коллагена в коже отвечают фибробласты, поэтому нарушение их работы является существенной причиной старения.

По мере дифференцировке кератиноцитов при переходе от базального слоя к зернистому наблюдается фрагментация митохондриальной сети, размер митохондриальных кластеров уменьшаются, наблюдается фрагментация митохондрий, указывающая на снижение эффективности процессов окислительного фосфорилирования (www.journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0174469)

Рис 1. Сравнение митохондриальной сети в stratum spinosum and stratum granulosum, что является отображением различных состояний в ходе дифференцировки кератиноцитов.

Митохондрии в фибробластах образуют митохондриальные кластерные сети, что свидетельствует о высокой биоэнергетической эффективности (рис.2).

Рис 2. Митохондрии в фибробластах (окрашивание MitoTracker red).

Нарушение динамики митохондриальной сети в фибробластах может быть свидетельством разнообразных нарушений, в том числе болезни Паркинсона и Альцгеймера (www.researchgate.net/publication/261602436_Mitochondrial_impairment_observed_in_fibroblasts_from_South_African_Parkinson’s_disease_patients_with_Parkin_mutations 2019); (www.febscongress.org/abstract_preview.aspx?idAbstractEnc=4424170094097092096096424170).

Роль митохондрий в коже важна для:

  • процессов клеточного сигналинга;
  • поддержания баланса металлопротеиназ (ММРs) и их ингибиторов;
  • заживления ран;
  • для пигментации;
  • для синтеза мелатонина
  • для роста волос;
  • в защите от инфекций.

Сигнальная функция ROS в коже необходима для иммунной защиты от инфекций (через активацию HIF1a, в регуляции дифференцировки стволовых клеток, в развитии волосяных фолликулов.

Фотостарение – это внешнее старение кожи, возникающее в ответ на воздействие солнечных лучей. Эпидермис с меланином поглощает большую часть UVB, а к повреждению фибробластов в дерме приводят более глубоко проникающие UVA (рис.3).

Рис. 3 Проникающая способность УФ лучей, приводящая к фотоповреждению клеток кожи.

Видимый и ИК свет также может приводить к повреждению кожи. Механизмы воздействия фотоповреждения включают повреждение мтДНК, измененный ROS сигналлинг, приводящий к активации транскрипционных факторов AP-1 и NFkB. Те, в свою очередь, снижают синтез проколлагена типа I и III. Помимо снижения синтеза коллагена усиливается его расщепление. Возникшее воспаление индуцирует активность матриксных металлопротеиназ.

Пигментация

Меланин, – это пигмент, который образуется в ответ на окислительные реакции в меланоцитах, а затем в виде меланосом переносится к кератиноцитам. Прохибитин, – белок внутренней мембраны митохондрий, вовлечен в регуляцию активности тирозиназы, – фермента, лимитирующего скорость синтеза меланина. Митохондрии находятся в тесном контакте с меланосомами, играя роль в их биогенезе при помощи белка Mfn2. (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074552105000736); (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982214000086)

Рис. 4  Структурно-функциональная взаимосвязь митохондрий с меланосомами

Посмотреть видео можно по ССЫЛКЕ.

У пациентов с митохондриальной дисфункцией чаще наблюдается витилиго (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923181109000528).

Синтез мелатонина

Синтез мелатонина – важный ответ кожи  на стресс. Мелатонин регулирует пигментные и барьерные фукнции кожи (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5693733/)

Он может действовать как антиоксидант в коже, подверженной воздействию УФ и радиации.  Этот эффект был показан для кератиноцитов, меланоцитов и фибробластов в культуре. Механизм защиты от UVB индуцированного оксидативного стресса – в активации фактора NRF2 в меланоцитах и кератиноцитах. Кератиноциты должны пролиферировать, чтобы обеспечить надежный эпидермальный барьер, а УФ-индуцированная дисфункция МХ может привести к их апоптозу, что нарушит формирование эпидермального барьера. Мелатонин и его метаболиты координирует взаимодействие митохондрий с клетками кожи.

Митохондрии участвуют в биосинтезе мелатонина и его метаболизме. Существует по меньшей мере 2 пути метаболизма меланина в митохондриях. Мелатонин может накапливаться в митохондриях. Мелатонин и его метаболиты также влияют на биоэнергетические процессы в митохондриях, Мелатонин может быть донором электронов в ЭТЦ, увеличивая производство АТФ; ингибирует запущенную УФ индукцию апоптоза; является прямым скевенджером ROS; поддерживает мембранный потенциал митохондрий (Δψ); было высказано предположение, что мелатонин влияет на кальций-зависимую пору и стимулирует разобщающие белки (UCPs). (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5693733/)

 

Рис. 5 Возможный механизм регуляции митохондриального и клеточного гомеостаза в коже мелатонином и его метаболитами А.

Мелатонин (М) предотвращает митохондриальный путь апоптоза. В. Мелатонин (М) связывается и ингибирует образование ROS. С. Низкие концентрации мелатонина запускают экспрессию синтазы азота D. Мелатонин может синтезироваться из серотонина и метаболизироваться в митохондрия

Защита от инфекции

Было показано, что гликолиз и продукция АТФ существенно возрастают в ответ на инфекцию Staphylococcus aureus, это включает ROS-сигналинг, который через активацию фактора HIF-1a приводит к рекрутированию иммунных клеток. (www.mdpi.com/2079-7737/8/2/29/htm)

Что происходит с митохондриями в стареющей коже?

В исследовании in vivo (journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0174469) было показано, что при старении происходит фрагментация митохондриальной сети в зернистом слое эпидермиса (stratum granulosum), что сопровождается снижением эффективности образования АТФ.

С возрастом накапливаются генетические повреждения митохондриальной ДНК. Накапливаются делеции mtDNA, впрочем, они выше также в участках кожи с большей солнечной экспозицией по сравнению с более защищенными. Однако солнечная экспозиция увеличивает уровень делеций лишь в эпидермисе, в дерме он остается неизменен. Частая делеция 4977 растет во всех слоях кожи, хотя некоторые исследователи и предполагают, что она коррелирует с солнечной экспозицией (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15400053).

Изменения фибробластов и частая делеция 4977bp

В стареющей коже нарушается спрединг (распластывание) фибробластов и их контакт с фибриллами коллагена. Снижение спрединга фибробластов активирует активность ММР-1, что приводит к деградации коллагеновых фибрилл, влияет на TGFb сигналинг, что снижает продукцию коллагена и других белков межклеточного матрикса. При этом фибробласты сохраняют способность к функциональной активации, которая может быть восстановлена воздействием на их распластывание (улучшение структурной поддержки, например, за счет гиалуроновой кислоты (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4517525/)

Было показано in vivo, что уровень частой делеции 4977 существенно возрастает как при фотостарении так и при естественном старении кожи. Сниженный клеточный спрединг был ассоциирован с повышением частоты делеции (в 3.2. раза). Cниженный спрединг фибробластов индуцирует увеличение частой делеции через ROS.

Помимо частой делеции, в старых фибробластах накапливаются точечные мутации мтДНК. Происходит снижение активности комплекса 2 дыхательной цепи (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X16005753#fig1). Трансверсия Т414G имеет сильную корреляцию со старением фибробластов.(www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637401003281)

Снижение количества мтДНК

Снижение количества мтДНК – один из признаков старения. (www.nature.com/articles/s41419-018-0765-9?_ga=2.243875781.1739316640.1532435236-1736063286.1532435236).

Мышкам вводили генную конструкцию, которая приводила к снижению количества мтДНК (что происходит при старении). Это сопровождалось снижением активности ферментов OXPHOS, образованием морщин и потерей волос, дисфункции волосяных фолликулов, воспалительному ответу, гиперкератозу, повышению экспрессии матриксных металлопроитеиназ, снижению экспрессии ингибитора матриксных металлопроитеиназ TIMP1. При чем, если генный конструкт выключали, изменения были обратимыми.

Это исследование показало, что баланс между протеолетическими ферментами ММР и их ингибиторами TIMP1 нарушается не только при старении, но и при истощении мтДНК. Восстановление количества мтДНК восстанавливало экспрессию ММР, что указывает на ведущую роль МХ как регуляторов старения кожи и потери волос. Взаимосвязь ремоделирования матрикса, оксидативного стресса и дисфункции МХ была показана (www.nature.com/articles/s41598-017-12129-5).

Рис. 6. Состояние кожи и волосяного покрова у mtDNA-depleter мышь после «включения» (истощение мтДНК) и «выключения» генного конструкта (восстановление мтДНК), приводящего к истощению мтДНК.

Линия Nobel

Впервые действующее вещество (МС) проникает внутриклеточно и в гулбокие слои кожи. В эксперименте за 4 недели кожа пациентов с прогерией (80-ти лет) изменила свои характеристики свойственные 18-ти летним!

При создании страницы использованы материалы: отсюда

SKIN CREATOR Blue Magic (дневной)

Крем содержит МС и запатенованный комплекс веществ влияющий на гены, управляющие старением кожи. Предупреждает злокачественное перерождение клеток кожи, замедляет сразу четыре фактора старения и даже поворачивает их вспять.

Это действительно первое в мире настоящее антивозрастное средство, которое именно омолаживает кожу за счет влияния необычного, но много лет всем известного фармакологического вещества-красителя метиленового синего (МС).

В исследовании, проведённом на базе Мэрилендского университета в Колледж-Парке (University of Maryland, College Park) им обработали культуру клеток кожи человека и препарат, воспроизводящий кожу, некоторые признаки старения удалось обратить вспять. Результаты исследования были опубликованы в Scientific Reports.

www.nature.com/articles/s41598-017-02419-3.pdf

Под влиянием метиленового синего модель человеческой кожи увеличила свою толщину, то есть, «помолодела».

 

Зафиксировать визуальные объективные изменения можно используя датчик 7,5-13,0 МГц УЗИ кожи.

Эксперимент, в ходе которого метиленовый синий взаимодействовал с клетками кожи, продлился четыре недели. Клетки были получены как у здоровых доноров среднего возраста, так и у пациентов с прогерией, редким генетическим заболеванием, значительно ускоряющим естественные процессы старения. Помимо метиленового синего учёные протестировали три других распространённых антиоксиданта: N-ацетилцистеин, MitoQ и MitoTEMPO.

Метиленовый синий оказался эффективнее, чем другие опробованные соединения — он уменьшил выраженность возрастных симптомов как в клетках здоровых доноров, так и в клетках, полученных от больных прогерией. Благодаря антиоксидантному воздействию красителя фибробласты, клетки, вырабатывающие коллаген, меньше страдали от воздействия активных форм кислорода. В итоге доля погибших клеток в культуре сократилась, а количество клеточных делений, напротив, выросло.

Затем Цао и её коллеги протестировали влияние метиленового синего на фибробласты, полученные от пожилых доноров, людей в возрасте более 80 лет. К концу четырёхнедельного эксперимента в клетках был обнаружен ряд улучшений. В частности, : гена ассоциированной со старением бета-галактозидазы и гена p16.

www.nature.com/articles/s41598-017-02419-3?fbclid=IwAR3tQN1ATrbnuZ5mIGy0WcdN6lntfaScpc1wEreFYVCxlezHpmjSbuwEUOQ

Метиленовый синий (МС) может ослаблять продуцирование супероксида, функционируя как альтернативный носитель переноса митохондрий и как регенерируемый антиоксидант в митохондриях.

Прогерия, или фатальная преждевременная старость вызвана мутацией одного нуклеотида в гене LMNA. При использовании микроскопического анализа с высоким разрешением была продемонстрирована значительно увеличенная доля набухших и фрагментированных митохондрий и заметное снижение подвижности митохондрий в фибробластных клетках HGPS. Примечательно, что экспрессия PGC-1α, центрального регулятора биогенеза митохондрий, ингибировалась прогерином. Чтобы спасти митохондриальные дефекты, клетки HGPS были обработаны митохондриальным антиоксидантным метиленовым синим (MС). Анализ показал, что МС не только уменьшил митохондриальные дефекты, но также помог выявить ядерные аномалии в клетках HGPS. Дополнительный анализ показал, что обработка МС высвобождает прогерин из ядерной мембраны, восстанавливает потерю перинуклеарных гетерохроматинов и корректирует экспрессию нерегулируемого гена в клетках HGPS. Вместе эти результаты демонстрируют роль митохондриальной дисфункции в развитии фенотипов преждевременного старения в клетках HGPS и предлагают МС в качестве перспективного терапевтического подхода к HGPS.

МС вызывает активацию белка NRF2, известного своими функциями, обуславливающими антиоксидантную защиту, а также еще несколько дополнительных генов антиоксидантной защиты GCLC, GSR и GPX7.

Чтобы создать комплексную модель молекулярного старения кожи, группа американских ученых провела широкомасштабный анализ профилей экспрессии генов (т.е. их активности) женщин из разных возрастных групп. В их исследовании приняло участие 158 участниц в возрасте от 20 до 74 лет (по 25–31 испытуемых на каждую декаду возраста) с I–III фототипами кожи. У всех пациенток были взяты образцы кожи из участков, как подверженных активной инсоляции (лицо, тыльная поверхность кистей), так и защищенных от солнца (кожа ягодиц).

Сравнив профили экспрессии генов людей разных возрастных групп, ученые обнаружили, что с возрастом существенно меняется активность более 5600 генов, из которых 1072 отвечали за молодой внешний вид кожи. Эти изменения носили прогрессивных характер и существенно усиливались в группе 60–70-летних женщин, вступивших в менопаузу. Наибольшие изменения затронули гены, связанные с окислительным стрессом, энергетическим обменом, переходом в сенесцентное состояние и качеством эпидермального барьера. Например, отмечалось возрастное снижение экспрессии генов CDH1, DSC3 и LAMA5, отвечающих за целостность эпидермиса.

Также существенно изменялась активность генов, регулирующих синтез компонентов внеклеточного матрикса, что напрямую было связано с внешним видом испытуемых. Некоторые изменения были особенно выражены в фотоповрежденной коже — в ней существенно увеличивалась активность гена CDKN2A, кодирующего большое количество белков, подавляющих репликацию и способствующих переходу клеток в сенесцентное состояние. Повышение экспрессии CDKN2A коррелировало с интенсивностью фотоповреждения и более выраженными возрастными изменениями кожи.

Гистологические признаки солнечного эластоза обнаруживались в образцах кожи рук женщин старше 40 лет, в то время в фотозащищенных областях наличие эластоза не было выявлено даже у самых пожилых женщин. Интересно, что гистологические изменения были зафиксированы до того, как появлялись внешние признаки фотостарения.

В коже людей, которые выглядели существенно моложе своего возраста, профиль экспрессии генов соответствовал хронологически более молодой коже.

Авторы делают заключение, что хотя первичный генотип играет фундаментальную роль в определении механизмов старения, то, как оно будет происходить, зависит в первую очередь от изменения экспрессии этих генов. 

Крем NOBELbad на основе Метиленового синего достоверно меняет экспрессию генов и вызывает синтез коллагена и эластина даже в преклонном возрасте.

Kimball A.B., Alora-Palli M.B., Tamura M. et al. Age-induced and photoinduced changes in gene expression profiles in facial skin of Caucasian females across 6 decades of age. J Am Acad Dermatol 2018; 78(1): 29–39.e7.

ГЕРОПРОТЕКТОР

Метиленовый синий значительно снижает образование свободных форм кислорода в коже. Лаборторным мышам с его помощью удалось продлить жизнь на 6% (университет Мэриленда, США). Кроме того увеличивает концентрацию ацетилхолина, подавляя ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу, — ферменты, расщепляющие этот нейротрансмиттер.

Перед употреблением продукта людям с чувствительной и сухой кожей рекомендуем проконсультироваться у дерматолога.

SKIN CREATOR NIGHT Fito Melatonin (ночной)

Уникальный крем содержит природный натуральный растительный экстракт, который восстанавливает уровень мелатонина в клетках кожи, свойственного молодой кожи, контролируя процессы старения изнутри и проявляющее мощное антивозрастное восстанавливающее действие.

Многие знают, что мелатонин – гормон, который вырабатывается организмом (эпифиз, клетки кожи, внутренние органы). Но он также поступает с пищей. Больше всего его содержится в пиве и солодке.

Мелатонин регулирует циркадные ритмы и клеточный цикл в клетках всего организма. От его уровня зависит:

  • нормальный сон (основа долголетия), с возрастом, после 30-и лет уровень гормона в организме резко снижается и как следствие возникает бессонница;
  • тургор кожи и отсутствие морщин;
  • глобальная защита организма от новообразований – у модельных животных при удалении больше части эпифиза спонтанные опухоли возникали в 100% случаев!

Помимо эндогенного мелатонина существует природный растительный ФИТОМЕЛАТОНИН, который не отличается по структуре и действию и содержится в растениях, в частности в Солодке (уральской, гладкой, китайской). Экстракт солодки содержит не только мелатонин, он содержит одно из самых мощных природных противовоспалительных соединений, а в косметологии применение экстракта позволяет выравнивать тон кожи успешно борясь с гиперпигментацией не осветляя светлые участки кожи.

Во время менопаузы резко снижается синтез женских гормонов – эстрогенов, что приводит к быстрому прогрессу старения женщины. Эти процессы сильно отражаются и на коже. Использование ЗГТ и крема: NOBELbad фитомелатонин позволяет повысить содержание коллагена в коже, делает её толще и более эластичной.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23604918

С помощью новой технологии (Патент РФ) мы соединили основу-носитель с действующим веществом в дозе достаточной для восстановления нормального уровня мелатонина в коже, что предупреждает процесс старения, что в отличие от обычной ГЗТ полностью безопасно, не вызывает привыкания, эффекта накопления.

Правильная забота о коже с помощью увлажняющего крема может снизить уровень воспаления и потенциально снизить риск возникновения ряда возрастных заболеваний.

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jdv.15540

Перед употреблением продукта людям с чувствительной и сухой кожей рекомендуем проконсультироваться у дерматолога.